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Infertilità ed endocrinologia: dalla vitamina D alla tiroide

Per infertilità si intende il fallimento di una coppia nell’ottenere un concepimento dopo un anno (per donne con età 35 anni) di rapporti sessuali liberi e non protetti [1].

Si stima che circa il 10-15% delle coppie presentino difficoltà a ottenere una gravidanza, in termini sia d’infertilità primaria sia d’infertilità secondaria (ovvero dopo aver già concepito).

Secondo le stime della WHO (World Health Organization) nel 37% delle coppie infertili la causa sembrerebbe risiedere in un fattore femminile: in circa il 25% dei casi infatti si riscontra un’alterazione dell’ovulazione[2]. L’ovulazione rappresenta il momento culminante del ciclo ovarico. L’insieme delle modificazioni ovariche-endometriali e la complessa oscillazione degli ormoni femminili nel corso del ciclo mestruale sono regolati da un sofisticato sistema di feedback tra ipotalamo-ipofisi-ovaio, in cui la finissima regolazione nel pattern di secrezione ormonale è responsabile della ciclicità dell’intero processo.

Diversi sono i fattori che interagiscono con l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, primi tra tutti gli altri i sistemi di feedback che regolano le principali funzioni biologiche ed endocrine del nostro organismo.

Si può quindi intuire come spesso i disordini di natura endocrinologica siano associati a infertilità, i principali dei quali includono [3,4]:

  • Disfunzione ipotalamica o ipofisaria, ossia l’alterazione della secrezione pulsatile del GnRH (fattore di rilascio delle gonadotropine) da parte dell’ipotalamo o della secrezione di LH (ormone luteinizzante) e FSH (ormone follicolo-stimolante) da parte dell’ipofisi con conseguente alterata maturazione follicolare, anovulazione e amenorrea. I quadri patologici più frequentemente associati a una disfunzione ipotalamica sono di natura funzionale, mentre le cause più comuni di amenorrea ipofisaria sono rappresentate dagli adenomi ipofisari funzionali, in primis i prolattinomi (per effetto inibitorio della prolattina sulla secrezione di FSH e LH).
  • Patologie ovariche, in cui l’anovulazione cronica è da attribuirsi a un’alterazione intrinseca della maturazione follicolare; prima per frequenza tra queste endocrinopatie è la PCOS (sindrome dell’ovaio policistico) contraddistinta dalla triade clinico-laboratoristica di irregolarità mestruale-iperandrogenismo-aspetto ecografico di ovaio micropolicistico; più rara è invece la POF (premature ovarian failure), caratterizzata da amenorrea, ridotti livelli di estrogeni e aumento delle gonadotropine in donne con età
  • Disordini tiroidei, ovvero ipertiroidismo o ipotiroidismo, sia nelle varianti clinicamente manifeste, sia nelle forme subcliniche, spesso nel contesto di un quadro di autoimmunità. Il pattern ovulatorio è infatti fortemente influenzato dalla funzionalità tiroidea data la stretta relazione tra questi sistemi ormonali: in particolare l’ipotiroidismo si associa a ridotta secrezione delle gonadotropine, ad alterata sintesi di progesterone per insufficienza del corpo luteo, ad alterata metabolizzazione periferica degli estrogeni; in presenza di ipertiroidismo, invece, si riscontra un’aumentata secrezione delle gonadotropine, aumentata conversione periferica di androgeni in estrogeni e alterata metabolizzazione periferica degli estrogeni. Inoltre la gravidanza rappresenta un momento critico in cui incrementa il fabbisogno di ormoni tiroidei: infatti l’iperestrogenismo indotto dalla gravidanza stessa determina un incremento della TBG (tiroxine-binding-globuline) riducendo la disponibilità periferica di fT4 (ormone tiroideo); l’aumentata clearance renale che caratterizza tutto il corso della gravidanza riduce la disponibilità di iodio necessario per la genesi dell’ormone tiroideo; in aggiunta, l’incremento dei livelli sierici di hCG nel primo trimestre determina un aumento del TSH oltre il range di normalità (cut off di 2,5 mUI/l). Pertanto, spesso la gravidanza predispone alla slatentizzazione di disfunzioni tiroidee e la conseguente insorgenza di ipotiroidismo gestazionale che spesso rende necessaria la supplementazione ormonale con L-tiroxina durante il periodo gravidico.
  • Patologie surrenali, in cui l’alterazione dei livelli ormonali di aldosterone, cortisolo e androgeni interagisce negativamente sulla funzionalità ovarica; le principali alterazioni surrenali includono quadri di origine genetica (iperplasia surrenale congenita sia nella variante classica con virilizzazione e perdita di sali sia nella variante non classica) e quadri di autoimmunità (sindrome di Addison, ovvero insufficienza surrenale primaria).
  • Deficit di vitamina D, il cui impatto negativo sulla fertilità femminile e maschile è ancora oggetto di studio e sembrerebbe da attribuirsi all’attivazione del VDR (Vitamin-D Receptor) nucleare e quindi alle modificazioni epigenetiche che interferiscono con l’espressione di alcune proteine fondamentali per la maturazione dei gameti e per la funzionalità della placenta. A dimostrazione del ruolo cardine di questa vitamina come modulatore ormonale diverse patologie ginecologiche associate a un quadro di ridotta fertilità (endometriosi, PCOS, leiomiomi uterini ecc.) sono caratterizzate da alterati livelli di vitamina D o dei suoi precursori/effettori metabolici. In aggiunta, sembrerebbe che la normalizzazione dei livelli di questa vitamina durante la gravidanza sia determinante nel ridurre il tasso di outcome materno-fetali avversi (pre-eclampsia materna, mortalità neonatale, basso peso alla nascita, atopia infantile, alterazioni nell’allattamento ecc.) [5].
  • Diabete, sia nella variante autoimmune insulino-dipendente (DMT1, diabete di tipo 1) sia in quello acquisito insulino-resistente (DMT2, diabete di tipo 2). Il deficit di insulina e l’iperglicemia sono infatti associati a ipogonadismo e iperandrogenismo, con effetti diretti sulla funzionalità ovarica e sul potenziale riproduttivo della donna. In aggiunta, il DMT1 si associa spesso a un quadro di autoimmunità sistemica e soprattutto tiroidea, mentre il DMT2 e l’insulino-resistenza possono rientrare nel complesso quadro sindromico che caratterizza la PCOS [6,7]. Inoltre, così come per i distiroidismi, la gravidanza predispone allo scompenso glicemico fino a quadri conclamati di diabete gestazionale nei quali trova indicazione un trattamento dietetico e/o farmacologico.

L’approccio clinico iniziale in presenza di una donna con infertilità, quindi, dovrebbe essere mirato a escludere tutti i principali disordini endocrini associati a infertilità. In primo luogo, bisognerebbe raccogliere un’anamnesi dettagliata per escludere le cause principali di irregolarità mestruale (stress, alterazioni repentine di peso corporeo, disturbi alimentari e diete estreme, esercizio fisico intenso), nonché le manifestazioni cliniche suggestive di un disordine primario ipotalamico-ipofisario. Quindi bisognerebbe indagare la presenza di un quadro clinico associato a carenza estrogenica, iperandrogenismo, distiroidismo o carenza di vitamina D [4].

Il medico specialista di medicina della riproduzione richiederà le opportune indagini di laboratorio e strumentali necessarie all’inquadramento del caso clinico, avvalendosi di eventuale consulenza specialistica endocrinologica di supporto.

livello terapeutico ciascun disordine endocrinologico sarà trattato in modo adeguato così da ripristinare il sottile equilibrio che sancisce la corretta funzionalità dell’assetto ormonale e metabolico necessario ai fini procreativi, con l’obiettivo di ottimizzare le possibilità della coppia di ottenere un concepimento sia naturale sia assistito.

Bibliografia

  1. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Definition of infertility and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 2008;90(5S):S60.
  2. Evers JHL. Female subfertility. Lancet 2002;360:151-9.
  3. Vasconcellos Weiss R, Clapauch R. Female infertility of endocrine origin. Arq Bras Endocrinol Metab 2014;58-62.
  4. Unuan De, Tournaye H, Velkeniers B, Poppe K. Endocrine disorders & female infertility. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011;25(6):861-73.
  5. Lorenzen M, Boisen IM, Jensen MB, et al. Reproductive endocrinology of vitamin D. Mol Cell Endocrinol 2017;45:103-12.
  6.  Codner E, Merino PM, Tena-Sempere M. Female reproduction and type 1 diabetes: from mechanism to clinical findings. Hum Reprod Update 2012;18:568-85.
  7. The Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2012;27(1):14-24.