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L’equilibrio ormonale e i suoi effetti sulla fertilità femminile

La valutazione endocrinologica della donna alla ricerca della gravidanza può essere molto utile per identificare disturbi dell’equilibrio ormonale potenzialmente responsabili di infertilità, ma anche per diagnosticare e trattare endocrinopatie e dismetabolismi e prevenire patologie durante la gravidanza [1].

 

Disfunzioni tiroidee

Gli ormoni tiroidei svolgono un ruolo molto importante nell’equilibrio ormonale. Essi hanno un’azione sinergica con la funzionalità ovarica:

  • esercitano un effetto stimolatorio sulle cellule della granulosa
  • modulano la funzione delle gonadotropine
  • svolgono un ruolo fondamentale durante l’impianto e le prime fasi dello sviluppo embrionale.

L’autoimmunità tiroidea è l’endocrinopatia più comune in età fertile, con una prevalenza del 5-15%. Molti studi hanno riportato una aumentata prevalenza di infertilità in donne con tiroidite cronica autoimmune, e talvolta anche un’associazione con endometriosi, insufficienza ovarica precoce e policistosi ovarica [2].

Una disfunzione tiroidea, ipofunzione o iperfunzione, può associarsi a una condizione di infertilità determinando [3]:

  • cicli anovulatori
  • difetti della fase luteinica
  • elevati livelli di prolattina
  • alterazione ormoni sessuali.

In donne con desiderio di gravidanza, è dunque opportuno ottenere e mantenere, con eventuale terapia farmacologica, una condizione di valori ottimali di TSH (eutiroidismo), cioè inferiori a 2,5 UI/l. Questo valore diventa ancora più importante in donne con autoimmunità tiroidea e in donne candidate a procreazione medicalmente assistita (PMA) [4].

La stimolazione ovarica e la preparazione endometriale inducono un aumento degli estrogeni, che a loro volta causano una riduzione di FT4 e un aumento di TSH e un conseguente quadro di ipotiroidismo. Questa condizione, soprattutto in presenza di autoimmunità tiroidea, può associarsi a un aumentato rischio di aborto. Una condizione di ipertiroidismo in gravidanza può essere associata a una aumentata incidenza di aborto spontaneo, parto pre-termine, morte fetale, ipertensione gestazionale e pre-eclampsia, pertanto, quando possibile, sarebbe opportuno trattare l’iperfunzione in epoca pre-gestazionale [5].

Obesità, insulino-resistenza e diabete

Nella donna in sovrappeso o obesa, elevati livelli di androgeni, spesso presenti, possono alterare l’equilibrio ormonale. L’iperandrogenismo è ancor più marcato in donne con policistosi ovarica [6]. L’insulino-resistenza, e l’iperinsulinemia che ne deriva, può causare un ulteriore aumento della produzione di androgeni, creando un circolo vizioso. Ciò si verifica più frequentemente in donne con obesità centrale o viscerale, ma può verificarsi anche in donne normopeso. Pertanto, è importante diagnosticare alterazioni metaboliche in donne infertili, ed è fortemente consigliato correggere tali alterazioni (tramite dieta e/o terapia specifica) durante la pianificazione della gravidanza [7]. In donne affette da diabete mellito pre-gravidico, sia tipo 1 sia tipo 2, è fondamentale raggiungere un compenso glicemico ottimale prima di una gravidanza. Un diabete scompensato è infatti associato a un aumentato rischio di pre-eclampsia, malformazioni neonatali congenite, macrosomia [8,9].

Iperandrogenismo

La presenza di iperandrogenismo clinico (irsutismo, acne e alopecia) e biochimico (aumento degli ormoni androgeni circolanti) è frequentemente associata ad alterazioni del ciclo mestruale, più spesso oligoamenorrea. Le terapie specifiche con antiandrogeni ed estroprogestinici non possono ovviamente essere prese in considerazione. L’intervento sullo stile di vita ricopre un ruolo chiave in queste condizioni, specialmente in presenza di sovrappeso/obesità. In alternativa, clomifene citrato e gonadotropine possono essere possibili strategie terapeutiche [10].

Iperprolattinemia

L’iperprolattinemia, condizione in cui i valori di prolattina risultano molto elevati rispetto alla norma, rappresenta un riscontro comune, nella pratica clinica, di alterazione dell’equilibrio ormonale. La prolattinemia può aumentare per cause “fisiologiche” (gravidanza e allattamento), in seguito all’utilizzo di farmaci (psicofarmaci) o per altre cause “patologiche”, più frequentemente per un adenoma ipofisario prolattino-secernente. In questi casi, sono estremamente frequenti alterazioni del ciclo mestruale, come amenorrea primaria o secondaria, oligomenorrea e, di conseguenza, infertilità [11]. In genere, una normalizzazione dei valori di prolattina circolante permette il ripristino della funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi.

Altre disfunzioni ovariche e ipotalamo/ipofisarie

Tra le cause ovariche di infertilità, le più frequenti sono rappresentate da:

  • sindrome dell’ovaio policistico
  • precoce esaurimento della riserva ovarica ovocitaria
  • anomalie cromosomiche, tra cui la sindrome di Turner con cariotipo 45, X0.

Altre possibili alterazioni dell’equilibrio ormonale dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi sono: alterata/assente secrezione di GnRH da parte dell’ipotalamo, con conseguente riduzione delle gonadotropine, oppure alterazioni dell’ipofisi e, dunque, della produzione stessa delle gonadotropine. Queste disfunzioni dell’equilibrio ormonale sono associate più frequentemente ad amenorrea primaria o secondaria [1].

Cause rare

Cause endocrine meno frequenti di infertilità sono rappresentate da:

  • disfunzioni surrenaliche: ipercortisolismo, iposurrenalismo e sindromi adrenogenitali. In particolare, in presenza di deficit di 21 idrossilasi è opportuno pianificare una gravidanza al fine di ottenere un ottimale compenso della terapia con glucocorticoidi [12].
  • acromegalia, dovuta a un adenoma ipofisario. I meccanismi possono essere: i) effetto massa dell’adenoma sull’ipofisi sana (nel caso di macroadenoma); ii) concomitante iperprolattinemia; iii) eccesso di androgeni. Per garantire maggior sicurezza, sia per la mamma che per il neonato, è auspicabile l’ottimizzazione del controllo della malattia prima di pianificare una gravidanza [13].

Conclusioni

  • Le cause endocrine di infertilità possono essere molteplici e interessare potenzialmente tutti gli assi.
  • Spesso, la correzione della disfunzione ormonale può ripristinare un corretto funzionamento del sistema riproduttivo.
  • Alterazioni dell’equilibrio ormonale possono rappresentare una problematica per l’ottenimento della gravidanza, ma anche fattori di rischio per la gravidanza stessa.

Consigli pratici

Una corretta gestione della donna alla ricerca della gravidanza dovrebbe prevedere una valutazione delle principali cause endocrine di infertilità attraverso delle semplici analisi del sangue:

  • TSH, FT3, FT4 e anticorpi anti-tireoperossidasi per la funzionalità tiroidea
  • LH, FSH, estradiolo e prolattinemia per valutare l’integrità dell’asse ipofisi-gonadi
  • testosterone totale, DHEA-s, Delta-4-androstenedione, 17-OH-progesterone, SHBG, nel sospetto di iperandrogenismo
  • glicemia e insulinemia basali, OGTT per glicemia e insulinemia per lo studio metabolico
  • ACTH, cortisolo, IGF-1 nel caso di più specifiche patologie surrenaliche o ipofisarie.

Bibliografia

  1. Venturella R, Vaiarelli A, Cimadomo D, et al. State of the art and emerging drug therapies for female infertility. Gynecol Endocrinol 2019:1-7.
  2. Poppe K, Velkeniers B, Glinoer D. The role of thyroid autoimmunity in fertility and pregnancy. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008;4:394-405.
  3. Maraka S, Ospina NM, O’Keeffe DT, et al. Subclinical Hypothyroidism in Pregnancy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Thyroid 2016;26:580-90.
  4. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid 2017;27:315-89.
  5. Stagnaro-Green A. Overt hyperthyroidism and hypothyroidism during pregnancy. Clin Obstet Gynecol 2011;54:478-87.
  6. Moghetti P, Tosi F, Bonin C, et al. Divergences in insulin resistance between the different phenotypes of the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E628-37.
  7. Pau CT, Keefe C, Duran J, Welt CK. Metformin improves glucose effectiveness, not insulin sensitivity: predicting treatment response in women with polycystic ovary syndrome in an open-label, interventional study. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:1870-8.
  8. Alexopoulos AS, Blair R, Peters AL. Management of Preexisting Diabetes in Pregnancy: A Review. JAMA 2019;321:1811-9.
  9. American Diabetes A. 14. Management of Diabetes in Pregnancy: Standards of Medical Care in Diabetes-2019. Diabetes Care 2019;42:S165-S72.
  10. Teede HJ, Misso ML, Costello MF, et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2018;110:364-79.
  11. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:273-88.
  12. Reisch N. Pregnancy in Congenital Adrenal Hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am 2019;48:619-41.
  13. Abucham J, Bronstein MD, Dias ML. Management of endocrine disease: Acromegaly and pregnancy: a contemporary review. Eur J Endocrinol 2017;177:R1-R12.