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L’importanza di un corretto bilancio ormonale per il benessere psicologico della donna

Gli ormoni sessuali hanno un impatto significativo sulla vita delle donne. Attraverso le diverse fasi della vita, dal menarca alla menopausa, le donne sperimentano importanti fluttuazioni nei livelli di estradiolo e progesterone, che influenzano l’organismo nel suo insieme, incluso il sistema nervoso centrale (SNC). Per tale motivo gli estrogeni e il progesterone sono detti anche “neurosteroidi” o “steroidi neuroattivi”: influenzano i processi di memoria e apprendimento e agiscono sulla modulazione dell’umore, del comportamento e delle capacità cognitive. Pertanto, le fluttuazioni ormonali endogene sono correlate a un’aumentata suscettibilità a sviluppare disturbi dell’umore, come il disturbo disforico premestruale, la depressione post-partum e la depressione peri-menopausale. Il disturbo disforico premestruale è considerato a tutti gli effetti un disturbo depressivo con sintomi psicoemotivi periodici e di durata limitata nel tempo, in concomitanza con il calo drastico di estrogeni caratteristico della fase post-ovulatoria del ciclo mestruale (fase luteinica); a soffrirne è circa il 3-5% delle donne in età fertile. La depressione post-partum, sperimentata dal 7-12% delle donne italiane secondo l’Istituto superiore di sanità, ha analoga patogenesi: il drastico crollo di estrogeni e progesterone. Lo stesso meccanismo è alla base anche dei disturbi depressivi peri-menopausali, che si verificano in circa il 5% delle donne.

Inoltre, i livelli di estrogeni e progesterone endogeni possono anche influenzare diversi processi cognitivi come il processo decisionale, il riconoscimento delle emozioni, il consolidamento della memoria emotiva e l’estinzione della paura. È stato infatti dimostrato che durante il ciclo mestruale le donne mostrano migliori capacità verbali e diminuite abilità visuo-spaziali quando i livelli di estradiolo e progesterone sono alti; invece, quando tali livelli sono bassi, accade esattamente il contrario. Inoltre, recenti studi hanno osservato che bassi livelli di estradiolo e progesterone nei primati non umani ovariectomizzati inducono deficit di memoria spaziale, che possono però essere recuperati con il trattamento ciclico a basse dosi di estrogeni. Ciò è coerente con le nuove linee di ricerca che dimostrano che i neurosteroidi potrebbero essere una strategia terapeutica efficace contro alcuni disturbi psichiatrici, come la schizofrenia e la depressione. Sembra inoltre che l’efficacia sia osservabile anche nella terapia di alcuni disturbi neurodegenerativi, come la malattia di Alzheimer, il morbo di Parkinson e la sclerosi multipla. Pertanto un corretto equilibrio ormonale adatto alle diverse fasi della vita della donna potrebbe contribuire a prevenire disfunzioni neuro-cognitive e migliorare il benessere mentale. A tal fine, è essenziale che i livelli ormonali vengano valutati considerando l’età e lo stato ovulatorio della donna, in modo da poter effettuare una diagnosi e un trattamento corretti.

Corpo

Il continuum ovarico può essere inteso come i vari tipi di attività ovarica che una donna può presentare durante la sua vita, iniziando da quella intrauterina. In accordo con il concetto di continuum ovarico, una bambina sana dovrebbe trovarsi in uno stato anovulatorio, con bassi valori di estradiolo plasmatico. Durante la pubertà, i livelli di gonadotropine iniziano a salire, provocando un aumento dei valori plasmatici di estradiolo. Una volta che il sistema riproduttivo ha raggiunto la piena maturazione, le donne di età compresa tra 12 e 50 anni presentano normalmente cicli da 24 a 36 giorni con valori plasmatici di estradiolo e progesterone fluttuanti secondo le diverse fasi del ciclo.

La capacità funzionale ovarica diminuisce con l’età: circa quattro anni prima della menopausa inizia il periodo peri-menopausale, caratterizzato da sintomi come mal di testa, disturbi del sonno, fluttuazioni dell’umore, ansia, sintomi depressivi, compromissione delle funzioni cognitive, vampate di calore e, in seguito, secchezza vaginale e aumentato rischio di fratture ossee.

I livelli ormonali raggiungono uno stato di fluttuazione piccola o nulla circa due anni dopo la menopausa; infatti l’estradiolo e il progesterone si stabilizzano su livelli bassi, mentre i valori di FSH rimangono alti. Una diminuzione degli ormoni steroidei è stata associata in vari studi a disturbi cognitivi, che si riflettono in una maggiore incidenza di malattie neurodegenerative come la malattia di Alzheimer.

Nello stesso modo in cui gli steroidi endogeni influenzano la funzionalità del SNC, anche gli ormoni steroidei somministrati esogenamente esercitano le loro azioni sul cervello. Le due più frequenti modalità di somministrazione esogena di ormoni sono la contraccezione ormonale e la terapia ormonale sostitutiva della menopausa.

Per quanto riguarda la contraccezione ormonale, in un recente studio che includeva un totale di 1.061.997 donne e adolescenti di età compresa tra 15 e 34 anni che vivevano in Danimarca e non avevano avuto diagnosi di depressione pregressa, è stata trovata un’associazione tra l’uso della contraccezione ormonale, una prima diagnosi di depressione e l’uso successivo di antidepressivi, soprattutto tra le adolescenti. Il maggiore effetto degli ormoni esogeni sull’umore tra gli adolescenti può essere parzialmente spiegato dal fatto che si tratta di un periodo di elevata plasticità neuronale; gli ormoni possono indurre cambiamenti nei neuroni e dirigere la funzionalità architettonica e strutturale del cervello. Inoltre, il progesterone aumenta i livelli di monoaminoossidasi (MAO), che diminuiscono i livelli di serotonina, con potenziale insorgenza di sintomi depressivi, irritabilità e disturbi dell’umore. Invece l’estradiolo produce un aumento della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), che si traduce in una diminuzione della frazione di estradiolo libero, progesterone e testosterone. Va inoltre notato che la percentuale di donne che hanno riferito sintomi depressivi e nervosismo si riduce all’aumentare degli anni di utilizzo, con un effetto che si stabilizza dopo 5 anni di assunzione.

Per quanto riguarda invece la terapia ormonale sostitutiva (HT) della menopausa, recenti studi hanno dimostrato che le donne che hanno assunto HT presentano una riduzione dei sintomi depressivi, un miglioramento della memoria verbale, dell’attenzione e del ragionamento [10] e una riduzione del rischio di demenza. Questi risultati possono essere spiegati dalla capacità neuroprotettiva dell’estrogeno e dal suo ruolo chiave a livello dei sistemi sinaptici che influenzano la memoria e la cognizione. Studi di risonanza magnetica funzionale hanno dimostrato che le donne in post-menopausa sottoposte a HT hanno maggiore attivazione, maggiore volume e aumento del flusso ematico cerebrale verso l’ippocampo (area nota per essere coinvolta nel disturbo depressivo maggiore) rispetto alle donne che non assumono HT.

Per quanto riguarda le tempistiche di inizio della HT, vi è un periodo critico oltre il quale i neuroni diventano insensibili agli estrogeni: la presenza di estrogeni durante il periodo critico ha effetti benefici sulla funzione cerebrale e diminuisce il rischio di neurodegenerazione e deterioramento cognitivo.

Per quanto riguarda la formulazione di estrogeni e progestinici somministrati, la proporzione di forme estrogeniche differisce durante la menopausa rispetto alla premenopausa. Inizialmente, la proporzione di estradiolo (E2) è circa cinque volte maggiore di quella dell’estrone (E1). Successivamente, durante la menopausa e la postmenopausa, l’E1 è la forma predominante di estrogeni. Quindi, per simulare la fisiologia premenopausale è necessario somministrare E2 in HT. L’uso transdermico di E2 ha mostrato un impatto costantemente positivo sull’umore delle donne durante la loro fase perimenopausale. Al contrario, la somministrazione di HT ricca di E1 non mostra risultati positivi per quanto riguarda l’umore.

Quando viene indicato una HT combinata, è importante considerare il tipo di progestinico utilizzato; ad esempio diversi studi hanno mostrato effetti negativi sulla mielinizzazione delle cellule neurali con uso di medrossiprogesterone acetato (MPA).

Allo stesso modo, risulta chiaro che è di fondamentale importanza la somministrazione di ormoni alle ragazze in stato patologico di anovulazione, come accade nell’anoressia nervosa (AN); ristabilire un corretto bilancio estro-progestinico evita che i sintomi depressivi già esistenti vengano potenziati dalla carenza estrogenica. Infatti, è stato dimostrato che nell’80% dei casi di AN coesiste un disturbo dell’umore, in particolare il disturbo depressivo maggiore e il disturbo depressivo persistente (prima conosciuto come distimia).

La terapia con estrogeni – oltre a migliorare la mineralizzazione ossea, il trofismo vaginale e il desiderio sessuale – ha dimostrato di migliorare i sintomi depressivi e i danni cerebrali e migliorare il deficit di attenzione e di memoria tipici del disturbo.

Conclusioni

Le fluttuazioni degli ormoni steroidei, influenzate da fattori come l’età e lo stato di salute, hanno conseguenze a livello di sistema nervoso centrale e periferico. I neurosteroidi partecipano alla regolazione fisiologica della neurogenesi, della sopravvivenza neuronale, della funzione sinaptica e della formazione della mielina, influenzando così la plasticità neuronale. A causa di questi effetti, i neurosteroidi avranno diverse azioni modulatorie, esercitando il controllo sull’umore, sulla cognizione e sul comportamento. Inoltre, hanno un ruolo neuroprotettivo in relazione a determinate patologie neurocognitive.

Questo deve essere preso in considerazione quando si trattano pazienti con patologie che influenzano la funzione ovarica, come la sindrome dell’ovaio policistico, l’iperprolattinemia o l’anovulazione ipotalamica. Allo stesso modo devono essere attentamente indagate le donne che giungono all’attenzione medica per cambiamenti di umore o deficit cognitivi.
D’altra parte, quando si affronta la necessità di somministrare ormoni esogeni (contraccettivi orali e terapia ormonale sostitutiva), deve essere sempre considerato lo stadio della vita in cui la donna si trova, con particolare attenzione alle adolescenti, a causa della finestra temporale di plasticità neuronale.

L’attività esercitata dagli ormoni steroidei sul sistema nervoso enfatizza l’idea che il raggiungimento dell’equilibrio ormonale sia uno strumento utile nella ricerca della salute mentale femminile.

Consigli pratici

Una donna che si rivolge all’attenzione medica per cambiamenti dell’umore o deficit cognitivi deve sempre essere correttamente indagata dal punto di vista del profilo ormonale, in considerazione della sua età e dello stato di ovulazione. La terapia ormonale infatti ha notevoli benefici sul benessere psicologico e neurologico. Allo stesso modo, è bene che donne con problematiche endocrino-ginecologiche che comportano anovulazione cronica ricevano un trattamento ormonale specialistico adeguato.